Комплект игры включает в себя версии как для консолей Playstation 4, так и для Playstation 5.

События игры происходят через три года после того, как капитан Джон Прайс сформировал элитную многонациональную контртеррористическую «Оперативную группу 141», в которую вошли сержант Кайл «Газ» Гэррик, сержант Джон «Соуп» Мактавиш и лейтенант Саймон «Гоуст» Райли.

В июле 2022 года «Оперативная группа 141» работала под командованием американского генерала Шепарда, нанося точечные удары по поддерживаемым Россией иранским силам. После убийства иранского генерала Горбрани майор силы «Кудс» Гасан Зийяни становится новым лидером и в течение нескольких месяцев участвует в финансировании террористической деятельности Аль-Каталы. Его действия привлекли внимание Шепарда и агента ЦРУ Кейт Ласвелл, которая приказала отправить отряд морских пехотинцев во главе с лейтенантом Саймоном «Гоустом» Райли и сержантом Джоном «Соупом» Мактавишем для задержания Гасана в Аль-Мазре. Группа не успела захватить Гасана, но обнаружила, что у террористов есть баллистическая ракета американского производства.

Ласвелл, капитан Джон Прайс и сержант Кайл «Газ» Гэррик преследуют одного из курьеров Гасана в Амстердаме. Они узнают, что террористы вступили в союз с мексиканским картелем Лас-Альмас. После неудачной попытки задержания Гасана на американо-мексиканской границе полковник мексиканского спецназа Алехандро Варгас и его заместитель сержант-майор Родольфо «Руди» Парра участвуют в совместной операции с Гоустом, Соупом и американской ЧВК «Шэдоу компани» по захвату Гасана. Несмотря на успех, они вынуждены освободить его, чтобы избежать политических последствий, установив устройство слежения на его мобильный телефон.

Отслеживаемый телефонный звонок Гасана приводит Прайса, Ласвелл и Газа в Испанию, где они организовывают набег на принадлежащий Лас-Альмасу рыбный завод, там они обнаруживают, что у террористов были устройства GPS российского производства, которые можно было использовать для украденных ракет. Ласвелл была захвачена силами Аль-Каталы. Прайс и Газ отправились в Урзыкстан, чтобы спасти её с помощью своих старых союзников: Николая и Фары Карим. Тем временем Варгас и Соуп проникают в особняк Лас-Алмас, чтобы идентифицировать лидера картеля, Эль Син Номбре, которым оказывается бывшим товарищем Варгаса Валерией Гарса. Она заключает сделку с «Шэдоу компани» и раскрывает местонахождение ракет. В ходе рейда, возглавляемого Гоустом, командиром «Шэдоу компани» Филиппом Грейвсом, Соупом и Варгасом, оперативная группа атакует заброшенную нефтяную вышку и грузовой танкер, чтобы предотвратить запуск ракеты. После успешного завершения миссии Грейвс и Шепард предают Варгаса и «Оперативную группу 141», захватив оперативную базу первого. Филипп захватывает и заключает в тюрьму Алехандро, Гоусту и Соупу удалось сбежать, и они направляются в безопасное место. С помощью Парры, Ласвелла, Прайса и Газа, Райли и Мактавиш освобождают Варгаса и его солдат, устраивая побег из тюрьмы.

Ласвелл сообщает, что Шепард и Грейвс были ответственны за незаконную транспортную миссию, целью которой была доставка баллистических ракет американским союзникам на Ближнем Востоке. Операция была сорвана, колонна попала в засаду российских ЧВК, три баллистические ракеты были украдены. «Оперативной группе 141» и мексиканскому спецназу удаётся убить Грейвса и узнать от Валерии, что Гасан находится в Чикаго, намереваясь запустить оставшуюся ракету по Вашингтону, округ Колумбия. В ходе последующей операции они убивают Гасана и не дают ракете долететь до города.

После миссии Шепард скрывается, а Ласвелл сообщает «Оперативной группе 141» о лидере русских ультранационалистов, ответственном за нападение на американскую колонну, Владимире Макарове. Тем временем, русские террористы готовятся угнать самолёт после сообщения от Макарова, в котором он приказывает им не говорить по-русски во время операции.